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杜美蓉:潜心母-胎对话的“科研女神”
来源:     作者:      2016-10-08 13:12       

 

杜美蓉,研究员,复旦大学医学博士,加拿大渥太华大学博士后,复旦大学附属妇产科医院主任医师、博士生导师。长期从事母-胎免疫调节机制研究及其相关临床工作,在反复自然流产、不孕症、PCOS、卵巢早衰等生殖内分泌免疫调节相关疾病的防治中积累了丰富的临床经验。

“看似一次寻常的门诊,但恐怕我这辈子都忘不了,”杜美蓉说。那个许姓浙江女子哀伤的眼神就像一把锤子重重地锤在她的胸口。

小许是个依从性很好的年轻女子,因为有过三次自然流产的经历,所以一直在杜美蓉这里接受治疗,每次都会很认真地记好笔记。这一次,终于顺利怀孕,举家欢喜。她告诉杜美蓉,家里患了终末期肾癌的婆婆听到这个消息气色都好了很多。

这一次,是孕后48天前来复查hCG-ß,并监测胎心胎芽。在拿到检查报告的那一刻,杜美蓉一下子神色凝重:高hCG-ß,但是没有胎心,基本可以判定结局。

小许闻之明显一怔,伤心之情难掩。她告诉杜美蓉,这次失败了,她不会再试了。杜美蓉试图安慰她,但小许神色哀伤却又坚决,她说她没事,会坚强,她重病的婆婆还等着她去照顾。小许黯然离去,而杜美蓉再也忍不住,眼泪夺眶而出。

在门诊,经常会有患者告诉杜美蓉,来红房子,是最后一搏,如果这里都不能成功,那回去面临的就是离婚的厄运。

门诊的各种经历,都让杜美蓉深刻的认识到,在这里,自己似乎成了这些患者的最后一根稻草。但是难以避免的妊娠失败,让杜美蓉一次次愧疚、伤心。她意识到自己看的不是门诊,而是一个个家庭的悲欢离合。

然而,不明原因流产的发病率越来越高,尽管治疗手段众多,但却没有明确的指南可以参考,疗效机制尚不确切,那么,要如何才能明确诊断、进行针对性的治疗,让患者少走弯路呢?杜美蓉下定决心,要在不明原因流产这件事上下功夫。

大胆设想 在摸索中前进

杜美蓉的博士生导师是著名的973首席科学家李大金教授。李教授的研究方向就是生殖免疫。李教授团队有一个很好的传统,就是风雨无阻的周会。周会上大家会轮流读文献,来源都是诸如Nature、Science等一线顶级杂志。就是在这样良好的学习氛围中,一篇关于环孢素A的文章让师徒二人大受启发。文献指出,环孢素A虽然是免疫抑制剂,但是却可以通过促进肿瘤的生长侵袭转移。获取了这个信息的杜美蓉灵感一现:对于母体来说,胚胎不就是个“伪肿瘤”么?

在李教授的鼓励和指导下,杜美蓉提出了一个大胆的设想:对于不明原因的自然流产,是不是可以用环孢素A来保胎呢?!

细胞体外实验以及随后动物实验的成功证实了杜美蓉的猜测!

尽管大剂量的环孢素A长期应用会有潜在的副作用,但是与器官移植的长期大量用药不同,如果在严密监测下,在围着床期这个窗口期低剂量使用,反而促进了胚胎的生长而且没有毒副作用。杜美蓉欣喜万分,她终于发现,环孢素A不仅是个免疫抑制剂,它还具有促进滋养细胞生长的生物学行为,即直接促进hCG分泌。这也就说明,不管是什么原因导致的胎盘功能低下,环孢素A都有促使其发育的可能。

但是,新的问题又出现了:如果本身就是有瑕疵的胚胎,是不是也会被人为挽留呢?为了避免这种情况出现,杜美蓉严把关口,在使用环孢素A前尽可能地排除染色体异常、内分泌失调、生殖道畸形、以及感染等各种可能导致胎儿出现异常的问题,然后才会在征得患者同意后使用环孢素A保胎,同时严密监测整个妊娠期。

随后,在临床应用中,85%的保胎成功率让杜美蓉信心倍增。但是她并没有沉浸在成功的喜悦里,她看到的,是环孢素A治疗失败背后的原因。她要求患者在失败后做染色体核型分析,以明确失败的原因,以便在接下来有更针对性的治疗。

潜心只做一件事情

博士毕业后的杜美蓉一方面继续从事科研,另一方面开始做临床工作。在长期的诊治过程中她发现,复发性流产实际上是个非常复杂的多因素疾病,在妊娠的任何一个过程出现了问题,都有可能导致自然流产的发生。但是在实际的诊疗中,却乱象丛生,孕激素、抗凝剂、免疫调节剂;中药、西药,包括环孢素A的使用,各种手段凭医生的个人经验随意应用,几乎毫无规范可言。如果能把导致复发流产的因素一一甄别,那不就能针对性地采取措施,规范治疗了吗?

这与她在读博期间的研究不谋而合。从02年至今,杜美蓉专心做好一个内容的系统性研究,那就是母—胎交互对话,而且是早孕期的母—胎交互对话。

照常理来看,妊娠和免疫是一对矛盾体,免疫是机体对异物的排斥机制,胚胎作为一种同种异体移植物,理应会被排斥。而母体非但不排斥这个“异物”,反而还会触发一系列的机制来保护胚胎并促使它发育,这其中究竟又隐藏了什么奥秘?杜美蓉做了一个实验,发现如果去除怀孕小鼠的免疫细胞,那么妊娠失败率更高,这就意味着,在妊娠过程中,那些免疫细胞不仅没有排斥胚胎,反而有助于胚胎发育。这些个神奇的细胞让杜美蓉兴趣倍增。

杜美蓉从千头万绪中理出妊娠建立和维持的一个核心、两个关键生物学事件:一次成功的妊娠需要母体与胚胎之间的协调对话(核心),其中包含两个关键的生物学事件:一是母体子宫蜕膜化,二是胚胎胎盘发育。而免疫细胞对这两个关键生物学事件的调控是妊娠建立和维持的关键。两个关键的环节、一个关键的细胞,围绕着这三个“关键”,杜美蓉开始了一次又一次的探索之旅。

获资研究 且思且行且远

在正常的妊娠过程中,胎盘发育早期过程是缺氧的,而在后期重塑过程中血管会逐渐变宽、以丰富氧供,从而促使胎儿发育。如果胎盘的血管重塑出现障碍,那么氧供就会出现问题,直接导致胎儿发育受限。

杜美蓉进一步研究发现,围着床期发生的关键生物学事件决定着整个妊娠进程与妊娠结局。胎盘的血管重塑障碍不仅与早期流产有关,而且与孕中晚期的胎儿生长、妊高症、子痫有着千丝万缕的联系,如果能解决这个问题,不仅能促使早期保胎成功,而且也使后期出现胎儿宫内发育异常、妊高症、子痫等后期不良事件的概率大大降低。除此以外,子宫蜕膜化不良也会引起一系列不良事件的发生。

如果能找到这些引起胎盘血管重塑障碍和蜕膜化不良导致妊娠失败的关键分子,研究出这些分子在母-胎交互对话网络及其异常调控中的作用(尤其是母体免疫细胞在胎盘发育与蜕膜化进程中的调控作用),那么就能为早期妊娠失败作出预警并进行干预,促使妊娠成功。找到这个关键点后,杜美蓉又一头扎了进去。

2016年8月,备受关注的2016年度国家自然科学基金评审结果揭开面纱。杜美蓉作为项目负责人申报的课题“胎盘发育不良与蜕膜化障碍致早期妊娠失败的分子机制及其干预研究”被列入重点资助项目。

十几年的研究,让杜美蓉在促进母婴健康的道路上越走越远。

“科研女神”,这是学生们对杜美蓉的敬称。

她曾以第一/通讯作者在Blood、J Immunol、Sci Rep等发表SCI论文29篇,累计影响因子110.133。她主持国家自然科学基金重点项目1项、重大研究计划培育项目1项、面上项目5项;省部级项目5项。她多次组织国际生殖免疫学会议,国际学术会议受邀发言3次。2010年杜美蓉入选上海市浦江人才,2011年获得明治生命科学奖。作为第一完成人,她的研究成果“母-胎免疫调节机制及其临床应用研究”获2014年度中华医学科技二等奖、上海市医学科技进步二等奖。这些荣誉,杜美蓉当之无愧。

“其实我没想那么多,我只是想做点事情,让更多的女性能顺利当上妈妈、诞下健康的宝宝。” 没有诗,没有远方,有的只是朴实无华的话语,但却触动内心。也正是杜美蓉的这份坚持,为千万家庭带去了爱和希望。