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抗体能否终结偏头疼?
来源:     作者:      2016-10-08 16:55       
摘要: 打记事起,53岁的Rosa Sundquist便会记录每个月头疼的天数。偏头疼始于她的孩提时代,并且随着年龄的增加,变得愈发严重。从2008年起,它使Sundquist每个月至少有15天无法正常生活。

 

图片来源:DAVIDE BONAZZI/@SALZMANART

打记事起,53岁的Rosa Sundquist便会记录每个月头疼的天数。偏头疼始于她的孩提时代,并且随着年龄的增加,变得愈发严重。从2008年起,它使Sundquist每个月至少有15天无法正常生活。

头痛欲裂的痛苦并不是Sundquist最坏的症状。恶心、呕吐以及对光线、声音和气味强烈的敏感度使她不可能工作——Sundquist曾是一名办公室经理,甚至经常无法离开位于美国弗吉尼亚州邓弗里斯的不透光的家。在极少数情况下,当Sundquist和丈夫以及两个大学生年纪的孩子出去吃饭或看电影时,她会戴上太阳镜和消除噪音的耳机。

每隔10周,Sundquist的脸部和脖子会接受32针像被蜜蜂蜇伤一样、令神经麻木的肉毒杆菌毒素注射。她还寻访了费城的一位神经学家,而后者会在7天的时间里连续为其静脉注射麻醉剂利多卡因。Sundquist说,利多卡因让她出现了幻觉,但能减少头疼的发作。最近,她每个月记录的偏头疼天数从30下降到20。有时,Sundquist还服用“翠普登”来抵挡头疼的发作。这是唯一专门用于在偏头疼开始后中止疼痛的药物。

上百万其他人对偏头疼的发病同样感到恐惧,尽管很多人受到的折磨没有Sundquist那么严重。在全球,约12%的人每年至少受到一次偏头疼的侵袭,同时女性的发病几率是男性的3倍左右。据偏头疼研究基金会估测,美国员工每年因偏头疼请假的时间达到1.13亿天,导致每年产生130亿美元的损失。这一沉重代价凸显了现有疗法(不只是药物,还有令神经麻木的注射、行为疗法和特殊饮食)在帮助很多人上所起的作用是多么的微乎其微。

不过,一类新的药物即将到来。科学家相信,它们能从根源上阻止偏头疼。这些药物会阻断一种名为降钙素基因相关肽(CGRP)、在偏头疼发作期间浓度迅速上升的分子活性。凤凰城梅约诊所神经学家David Dodick介绍说,CGRP是“迄今经过验证的对抗偏头疼的最好标靶”。荷兰莱顿大学神经学家Michel Ferrari表示,它或许还有助于最终解决一个持续了数世纪的谜题——是什么触发了偏头疼发作的复合事件。同癫痫和其他反复发生的、像痉挛一样的疾病类似,偏头疼会导致大脑活动在若干天里完全失控。

血管理论得以阐明

研发出阻断CGRP药物的以色列梯瓦药业公司宾夕法尼亚州弗雷泽分部生物学家Marcelo BigalBigal解释说,很多早期药物会使血管收缩,从而加深了认为不正常的血液流动对偏头疼至关重要的误解。最早的此类药物叫“麦角胺”,是一种源自麦角真菌的强劲血管收缩剂。大剂量注射这种真菌会引发痉挛、精神错乱和四肢腐烂,但医生发现,小剂量注射能帮助女性预防生孩子后的大出血,并且有时能缓解偏头疼。

然而,合成版本的麦角胺还是会极具危险性地让血管变窄,因此医生和病人对能选择性收缩大脑血管的翠普登表示欢迎。翠普登在上世纪90年代被引入,目前仍是最常开的专治偏头疼药物。它能在50%~60%的服药者中阻止偏头疼发作。不过,此类药物并非对每个人都有效,并且拥有一种和麦角胺及很多止疼药相同的副作用:如果一个人经常服用它们,头疼可能会变得更加频繁和严重。

丹麦哥本哈根大学神经学家Jes Olesen介绍说,尽管麦角胺和翠普登作用于血管,但从上世纪90年代开始的研究破坏了这样一种想法,即扩张的血管实际上会引发偏头疼。尤为重要的是,一系列基于详尽功能性磁共振成像的血管研究证实,大脑中不正常的血液流动和偏头疼发作的痛苦并不相关。

随着偏头疼血管理论被阐明,研究人员开始寻找其他的潜在触发机制。一种是脑部正常电活动的扰乱:被称为皮层传播抑制(CSD)、像痉挛一样的现象。哈佛大学偏头疼研究人员Michael Moskowitz表示,这种缓慢的异常神经元兴奋波同很多偏头疼患者的先兆存在强烈关联:通常从大脑后部的枕叶处开始,并且以每分钟约2~3毫米的速度扩散。在其初期,神经元活动被暂时抑制。

Moskowitz介绍说,对遗传性偏头疼患者进行的遗传研究和一些动物研究表明,CSD在很多偏头疼中发挥着核心作用。这些研究将偏头疼风险和41个基因变种联系起来,其中很多变种位于调节神经元中脑电活动的基因内,并且被认为使携带者更容易遭受CSD。

CGRP参与偏头疼发作

在发现CGRP在处理疼痛的大脑通路和调控血流的大脑区域非常充沛后,瑞典隆德大学神经学家Lars Edvinsson便开始思考CGRP是否参与了偏头疼的发作。很快,他的团队发现,CGRP能触发当时被视为偏头疼标志的迹象:当从三叉神经血管的神经中被释放出来时,它是强劲的大脑血管舒张药。1990年,Edvinsson同如今在英国伦敦国王学院工作的神经学家Peter Goadsby合作,进一步研究了CGRP在偏头疼病人中所扮演的角色。在获得从因严重偏头疼而来到急诊室的患者颈静脉中采集血液样本的许可后,研究人员测量了在偏头疼发作期间和结束后一系列不同缩氨酸的数量。“令人惊奇的事情是,CGRP是被大量释放的唯一缩氨酸。”

起初,Edvinsson和其他人认为,CGRP通过扩张脑部血管触发了偏头疼。然而,越来越多的研究表明,CGRP并不只是一种血管舒张药,也是一种此前未知的、发出疼痛信号的神经递质。其他团队则发现,CGRP在颈静脉血中的上升预示着偏头疼将要发作。随后,在2002年的一项关键研究中,科学家将CGRP注射进偏头疼患者的血液中,并且发现,这些患者在几个小时内患上像偏头疼一样的头疼。而非偏头疼患者最多只是出现了轻微疼痛。这表明,偏头疼患者对缩氨酸的效应异常敏感。

到本世纪初,围绕着CGRP和偏头疼的生物学研究已经强大到足以鼓励一些公司尝试药物开发。德国制药公司——勃林格殷格翰设计了一种名为bibn4096b的小分子阻止CGRP受体。这种药物能阻止一些人群的严重偏头疼发作,但会产生不利的副作用。另一家公司默克则试图利用一种不同的小化合物阻止CGRP受体。它的效力看上去也不错,但试验不得不停止,因为这种药物表现出肝毒性迹象。不过,位于旧金山的Rinat公司时任蛋白质工程负责人Jaume Pons表示,即便是微弱的功效,也很令人振奋。Rinat是一家从专注于研发抗体治疗癌症的基因泰克公司分拆出来的企业。

压力因素不容忽视

试验结果证实,CGRP是引发偏头疼的一个重要新“玩家”,或许甚至是最根本的触发物,尽管事件链仍模糊不清。一种观点是偏头疼开始时释放的CGRP数量增多,使三叉神经对通常无害的信号变得敏感,从而导致向大脑传递信号的神经出现炎症,并将其作为疼痛信号。

Dodick表示,在这种情形下,偏头疼患者的大脑就像一辆报警系统得到加强的汽车,“你走近它时,会轻易将其触发”。最终,大脑达到一种被Sigal描述为“放纵的”状态,即正常光线变得非常亮,普通声音变得很大声,“你能在两个街区以外闻到香水味”。而同CGRP绑定的抗体能通过清理过多缩氨酸或防止其同细胞绑定并激活细胞,帮助将三叉神经中的音量调低。

不过,为何偏头疼患者起初对CGRP更加敏感,或者产生太多CGRP?爱荷华大学分子生理学家、神经学家Russo介绍说,一些研究人员又绕回了一些动物研究表明能触发CGRP激增的CSD。假如那样的话,异常大脑活动的遗传倾向会导致很多偏头疼。

同时,越来越多的研究指向了另一个重要因素:压力。Sigal 表示,即便是很小的损伤,比如错过了几个小时的睡眠,通常也会“使偏头疼的大脑越过发作的界线”。Russo则介绍说,针对小鼠和人工培养细胞开展的试验表明,释放促肾上腺皮质激素的激素也会增加CGRP的神经元产出。在应对压力时,身体会释放促肾上腺皮质激素。引人注目的是,很多治疗偏头疼的药物还能增加动物模型中的CGRP数量,而这或许解释了为何服用诸如翠普登等药物的人们最终会患上更加严重的头疼