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肿瘤血管“DIY”
来源:     作者:      2016-10-08 16:55       

图片来源:V. ALTOUNIAN/SCIENCE

如果血管生成拟态的确为转移铺就了道路,那么阻止它就会拯救生命。

2000年3月的一个大冷天,上百位研究人员挤在美国盐湖城一个宾馆的礼堂内,迫切想观看就癌症研究中最具争议性的观点发起的终极对决。一边是爱荷华大学癌症中心癌症生物学家Mary Hendrix。1年前,她的团队报告称,肿瘤细胞能利用血液供应获取营养物质。这是一种不同寻常且看似新奇的方式。站在对面的是加州大学旧金山分校肿瘤血管生物学家Donald McDonald。他确信,Hendrix和同事对其数据进行了错误解读。“这场辩论有种拳击比赛的感觉,冠军腰带的归属则悬而未决。”Hendrix回忆说。

此时,研究人员已了解到,肿瘤会诱导正常血管的内皮细胞形成通往肿瘤的新供给线。这一过程被称为血管新生。不过,Hendrix和同事认为,有时肿瘤细胞本身会创建自己的血液输送管道。他们将这种机制称为血管生成拟态。英国牛津大学组织病理学家Francesco Pezzella介绍说,Hendrix等人在1999年发表的论文“引起了不小的轰动”。这场在犹他州举行的辩论,则是针对该概念发起的首次公开讨论。

最终,双方均未取得决定性胜利。Hendrix坚持认为,其团队观察到的血液循环和网络代表了肿瘤自身产生的一种微型循环系统。而McDonald反击说,这些模式是结缔组织的折叠,而非输送血液的管道。从那时开始,争议逐渐消退。Hendrix和其他研究人员拼凑出肿瘤如何建立自己的血管以及它们如何影响预后和治疗的画面。不过,一些科学家持续发现,该观点令人深感不安。

如今,血管生成拟态面临另一场“大考”。针对一种阻止该过程并因此可能限制肿瘤生长的药物临床试验已在美国和中国台湾进行。如果这种药物成功了,它将支持Hendrix和其他研究人员在近17年间坚持的观点。它或许还能解释癌症治疗中一些最被热炒的药物——血管生成抑制剂为何表现不佳。

搅动癌症领域

血管生成拟态之所以能搅动癌症领域,是因为它破坏了关于肿瘤如何获取血液供应的主流观点。上世纪70年代,来自哈佛医学院的Judah Folkman提出,肿瘤会长大,是因为它们触发了血管生成,从而诱导产生将营养物质和氧气输送至快速分裂的癌症细胞的新血管。他认为,阻止这些血管的生长将饿死肿瘤细胞。Folkman也一直在试图说服癌症研究人员中的血管新生怀疑论者。不过,到上世纪90年代,制药公司开始忙着研发抑制血管新生的化合物,而DNA先驱James Watson宣布,Folkman的方法“将在两年内治愈癌症”。

然而,Hendrix和同事认为,如果肿瘤有另一种方式获得其需要的血液,那么抗血管生长的化合物可能会失败。随后开展的血管生长抑制剂临床试验证实了他们的疑虑。尽管包括阿瓦斯丁、多吉美在内的一些药物已在美国获批用于治疗癌症病人,但它们只能暂时减缓肿瘤生长。肿瘤则通常变得具有抗药性。Pezzella介绍说,如今证据表明,Hendrix是对的。“血管生成拟态是肿瘤发展出的独立于传统血管生成的方式之一。”

Hendrix和包括爱荷华大学病理学家Robert Folberg在内的同事并未打算向血管新生引发的兴奋泼冷水。他们研究了为何一些黑色素瘤是致命的,能迅速扩散并且经常导致病人死亡,而另一些却没有那么危险。在一项试验中,他们将人类黑色素瘤细胞移植到模拟细胞外基质的胶体中。Hendrix表示,侵略性的肿瘤细胞“在矩阵中迁移并将其揉成一团”,从而引发管道网络的形成。

Folberg在生长于病人眼中的黑色素瘤内发现了类似模式。“我们简单地假定,它们是血管。”如今是奥克兰大学威廉·博蒙特医学院院长的Folberg说。

研究人员更加仔细地观察了眼部黑色素瘤,并且注意到其与血管的另一个相似之处:一些管道含有红细胞。不过,令科学家吃惊的是,这些网络缺少内衬在正常血管中的内皮细胞。这表明,癌症本身会形成管道。1999年,一篇出现在《美国病理学杂志》上的评论文章认为,这些发现有着非常深远的临床意义。

不过,在几个月后发表于同一杂志的反驳文章中,McDonald和另外两位研究人员基于若干理由抨击了上述论文,比如其并未表明血液流经的是这些管道。McDonald等人提出,管道内的血液细胞可能从传统的肿瘤血管中渗漏出来。他们认为,血管生成拟态的证据“既没有说服力,也不新奇”。

或促进癌症转移

目前,Hendrix和其他科学家正致力于研究血管生成拟态可能的作用机制。他们仍不确定,这些以肿瘤为“棋子”的网络如何连接到正常的循环系统中。然而,他们确信的是,随着肿瘤利用其细胞建立血管,这些细胞会开启通常定义内皮细胞的很多相同基因。例如,在正常血管中,如果内皮细胞未释放抗凝化合物,凝块便会形成并导致堵塞。“这是形成自身血管的癌症细胞不得不解决的一个现实问题。”北卡罗来纳大学教堂山分校血管生物学家Drew Dudley表示。很明显,癌症细胞有自己的解决办法。Hendrix和同事发现,涉及血管生成拟态的癌症细胞会释放一些相同的抗凝血分子。

只有肿瘤中的特定细胞看上去具备生成血液输送管道的能力,而且它们可能同所谓的癌症干细胞存在重叠。癌症干细胞是肿瘤内的罕见细胞,被很多研究人员认为能推动癌变肿块的整体生长。比如,波士顿布莱根妇女医院皮肤病理学家George Murphy和同事报告称,具备血管生成拟态能力的黑色素瘤细胞表现出诸如对化疗药物有抗药性、能分化为不同细胞类型等癌症干细胞具有的特征。

这些聪明的细胞建造的管道具有危险性,原因不仅在于它们使肿瘤获得了所需的血液。血管生成拟态还可能促进癌症转移,而这要对大多数癌症患者死亡负责。在一项去年发表于《自然》杂志的研究中,剑桥大学分子生物学家Greg Hannon用一种DNA条形码即特定核苷酸序列,标记了单独的乳腺癌细胞,并将它们注射进小鼠体内。一些细胞形成了肿瘤,而其中一些肿瘤又引发了转移。

启动一期试验

如果血管生成拟态的确为转移铺就了道路,那么阻止它就会拯救生命。研究人员测试了若干标准的血管生成抑制剂能否抑制血管生成拟态,但它们似乎在做相反的事情。通过阻止正常血管的形成并且使肿瘤失去氧气,这些药物看上去会引发癌症细胞建立自己的血液“高速路”。

位于中国台北的生物科技公司TaiRx正在研究一种替代方法。该公司最初研发了一种植物化合物的衍生物CVM-1118以阻止癌症细胞生长。TaiRx高级副总裁Yi-Wen Chu将药物送到其博士生导师Hendrix那儿,以确定它能否阻止血管生成拟态。

这种药物做到了,它成功抑制了Nodal的活性。Nodal是一个让癌细胞更像干细胞以驱动血管生成拟态的基因。

今年,该公司启动一期试验,在患有各种无法治愈癌症的病人中评估CVM-1118的安全性及其药效。

Hendrix介绍说,尽管CVM-1118是首个靶向血管生成拟态并进入临床试验的药物,但制药公司仍在试图研发其他药物。一些公司已将候选药物送到Hendrix那里,尽管她并未透露这些公司的名字。

最近,Hendrix成为西弗吉尼亚州谢伯德大学校长,并且已安排将其实验室搬到西弗吉尼亚大学。谢伯德大学是一所文科学院,也是Hendrix的母校。

而在西弗吉尼亚大学,Hendrix计划继续寻找阻止肿瘤自己生成血管的药剂。回首她和同事引起的争议,Hendrix说,它令人很不愉快。不过,“如果我们在这个领域引发的震撼足以让人们思考新的方法,我会很高兴”(宗华)